O que nos diz a serologia

Ao contrário dos testes de diagnóstico da covid-19, que detetam a presença do vírus SARS-CoV-2, os testes serológicos pesquisam a presença de anticorpos contra o vírus. Não diagnosticam a infeção ativa, mas indicam que a pessoa, possuindo anticorpos, já teve infeção, o que pode significar – não obrigatoriamente – resistência imune à reinfeção.

É indiscutível o grande valor da serologia para o estudo epidemiológico. Numa infeção em que uma grande percentagem dos casos, estimadas em cerca de 85%, são assintomáticos, só a serologia dá indicações seguras sobre a dimensão da epidemia. Isto também tem implicações para o cálculo da letalidade, afetando o número usado como denominador da taxa. Em vez da taxa por infetados identificados clínica ou laboratorialmente (“case fatality rate”, CFR), atualmente de 4,3% em Portugal, passa-se a calcular a taxa mais correta em relação a todos os infetados demonstrados pela serologia (“infected fatality rate”, IFR), consideravelmente mais baixa e que ainda não conhecemos.

Até agora, só há ainda dados serológicos muito limitados e por vezes contraditórios. Em geral, a indicação dos estudos é dupla: que a taxa de presença de anticorpos (seroprevalência) é ainda muito baixa, graças à grande contenção da epidemia devida às medidas de bloqueio; e que o número de infeções não detetadas é muito elevado. Por exemplo, um estudo nacional já efetuado na Espanha revelou uma seroprevalência de cerca de 5%, quando a taxa de infeções detetadas por testes de diagnóstico (incluindo muitos assintomáticos) é 10 vezes inferior. Esta proporção é sensivelmente a mesma que a já encontrada na Dinamarca e na Holanda. Se acompanharmos a tendência, podemos prever a nossa seroprevalência como sendo de cerca de 3%.

Este retrato epidemiológico faz sentido quando obtido a partir de amostras representativas de todo o país ou de regiões, e consistentemente, isto é, usando a mesma técnica e, se possível, o mesmo teste. Estudos sectoriais não deixam também de ser importantes, mas com objetivos definidos. Por exemplo, avaliar a taxa de infeção – e a letalidade específica – em grupos etários, ou de risco ou em algumas profissões. Mas não faz sentido, por exemplo, em relação ao conjunto de trabalhadores de uma empresa ou outra instituição. Pode também ser interessante para avaliação da transmissão no âmbito de uma determinada atividade, por exemplo entre os estudantes, mas neste caso o estudo é muito mais complicado em termos de controlos e da necessidade de ponderação de outros fatores porque a positividade não implica, evidentemente, que a infeção tenha ocorrido no curso dessa atividade.

Já é mais problemático que a serologia dê indicações seguras sobre o estado imunológico em termos de resistência à infeção. Nem todos os anticorpos são neutralizantes, isto é, capazes de impedir a infeção, o que em regra acontece com anticorpos específicos contra a proteína de adsorção às células, no caso a proteína S. Os anticorpos contra todas as restantes proteínas do vírus não são relevantes para este efeito. Mesmo os testes que usam só a proteína S não indicam obrigatoriamente resistência imune, porque podem detetar anticorpos contra muitas outras regiões da proteína (melhor ditas, científicamente, epítopos) não envolvidas no mecanismo de adsorção aos recetores celulares.

No entanto, na prática, é legítimo pressupor-se um bom grau de correlação entre a presença de anticorpos e a imunidade pensada como significando resistência. Apesar de não se saber ainda com segurança científica o grau e duração da resposta imune à infeção pro SARS-CoV-2, sabe-se que ela existe, com permanência variável, nos coronavírus endémicos, que muitos doentes estudados, depois da recuperação, possuem anticorpos neutralizantes e que não há casos comprovados de reinfeção.

Até à disponibilização de uma vacina, só se pode ter esperança na imunjdade de grupo, isto é, a aquisição de imunidade por uma percentagem da população suficientemente alta para que o vírus deixe de ter condições de propagação, por falta de hospedeiros suscetíveis à infeção. Esse limiar depende da capacidade de transmissão do vírus e é dado pela fórmula 1-1/R0. No caso do SARS-CoV-2, com um R0 da ordem de 3, esse limiar é de 2/3 da população, o que, como vimos, está ainda muito distante. Vai ser preciso muito mais tempo e muitos estudos serológicos longitudinais para podermos ter ideia da evolução da imunidade.

A serologia também também tem valor muito reduzido no que respeita a duas utilizações de que se tem falado, o diagnóstico e a monitorização do desconfinamento. A produção de anticorpos pelo organismo tem início só algum tempo, bastantes dias, após contacto com o vírus, o que impede um diagnóstico rápido assim como a avaliação atenpada do impacto de medidas de bloqueio ou de desconfinamento.

Dito isto à escala populacional, muito mais discutível é o valor da serologia à escala individual. Tirando o caso de uma pessoa ter curiosidade em saber se foi ou não infetado, o que se desejaria saber é que significado isto tem em termos da sua resistência à infeção e à segurança que pode ter em não infetar outras pessoas.

Há empresas e instituições a facultarem testes serológicos aos seus trabalhadores. Em alguns casos, até pretendem com isto poder apresentar-se como empresas livres da covid-19. Não se percebe se por terem 5% de seroprevalência, por exemplo, entre os trabalhadores (o que seria um bizarro “covid-free”), se por dizerem – o que não vejo dizerem – que é por talvez irem testá-los repetidamente com efeitos de rastreio de futuros casos de infeção. O que não é legítimo é dizer-se, como já li numa comunicação aos trabalhadores, que “ficando, quem a ele se submeter, a saber se já teve contacto com o vírus, tendo desenvolvido resposta imunitária, que diminui ou previne o risco de reinfeção”.

Será mesmo assim tão certo? O senhor X paga umas dezenas de euros – ou a sua empresa ou instituição – por um teste de anticorpos. Em 95% dos casos, pra essa muito realista seroprevalência, vai ficar muito desanimado por um teste negativo, que o põe na casa da partida. Mas pode ser um dos 5% felizardos que fica a pensar que já não apanha mais a doença, não. a transmite, até pode relaxar as suas medidas de precaução. Será mesmo assim?

Nenhum teste tem especificidade de 100% nem sensibilidade de 100%. Há sempre falsos positivos, por défice de especificidade, pessoas a quem o teste deu positivo e que, de facto, não têm anticorpos. E o inverso, falsos negativos, por défice de sensibilidade. Um falso positivo fica com uma segurança fictícia.

Se o teste resultar positivo, é preciso considerar uma coisa importante, principalmente em situação de baixa prevalência, o chamado valor preditivo, isto é, a probabilidade de um indivíduo com resultado positivo ter sido realmente infetado.

Consideremos mesmo – e só por exercício, porque já vimos que não é absolutamente certo – que a presença de anticorpos significa imediatamente a resistência à reinfeção. Será que o senhor X, seropositivo, pode continuar a estar confiante? Façamos umas contas fáceis, partindo de dois números: o senhor X vive em Lisboa, com cerca de um milhão de habitantes, e a seroprevalência real, em Lisboa, é de 5%.

Isto significa que há em Lisboa 50000 ex-infetados reais, sendo 950000 o número dos que realmente não têm anticorpos. Admitamos que o resultado global dos testes foi o mesmo, de 50000 casos de seropositivos.

Mas o teste não tem especificidade total. Se tiver uma especificidade de 95%, o que não é mau de todo, o teste está a dar como positivos, de entre os 950000 que de facto não têm anticorpos, 47500 falsos positivos. O senhor X fica sem saber se a sua positividade cabe na casa dos 50000 verdadeiros positivos se na casa dos 47500 falsos positivos. Foram as tais dezenas de euros para ficar com uma probabilidade quase igual à de lançar uma moeda ao ar.

Se tiverem curiosidade, façam estas contas simples para uma situação de seroprevalência muito maior, por exemplo de 50% e verão como a probabilidade de confiança do senhor X seria diferente. A proporção de falsos positivos no total dos testados positivos baixaria para 4,8%.

Na atual situação, a corrida aos testes de anticorpos, a nível individual, pode dar marketing às empresas e proventos aos laboratórios, mas não parece ser bom negócio para o senhor X. Fora as consequências perversas em termos de atitude geral e comportamentos no combate coletivo à epidemia.